解放軍文職招聘考試藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
發(fā)布時(shí)間：2017-09-2909:10:54藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法本方法是參考國際協(xié)調(diào)會議（theinternationalconferenceonharmonization,ICH）文件與我國現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和美國藥典23版有關(guān)文獻(xiàn)制定的。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致；藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，如片劑（或膠囊劑）至少在1～2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致；③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。一、影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)，stress"testing）是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。1．高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜和潔凈容器，60℃溫度下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。2．高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度755%及905%條件下放置10天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇氯化鈉飽和溶液（相對濕度751%、15.5～60℃），硝酸鉀飽和溶液（相對濕度92.5%，25℃）。3．強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4500500lx的條件下放置10天（總照度量為120lxh），于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化，有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。在篩選藥物制劑的處方與工藝的設(shè)計(jì)過程中，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，根據(jù)藥物的性質(zhì)針對性地進(jìn)行必要的影響因素試驗(yàn)。二、加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)（acceleratedtesting）是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402℃，相對濕度755%的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2℃，相對濕度5%并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測，三個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，六個(gè)月資料可用于申報(bào)生產(chǎn)。在上述條件下，如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件即在溫度302℃，相對濕度605%的情況下?？捎肗aNO2飽和溶液（25～40℃、相對濕度64％～61.5％）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點(diǎn)溫度計(jì)繼電器裝置，溫度可控制1℃,而且適合長期使用。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252℃，相對濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302℃、相對濕度605％的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度202％的條件，（可用CH3COOK1.5H2O飽和溶液，25℃，相對濕度22.5％）進(jìn)行試驗(yàn)。光加速試驗(yàn)：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。供試品三批裝入透明容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)于照度（4500500）lx的條件下放置10天，于第五，十天定時(shí)取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。試驗(yàn)用光櫥與原料藥相同，照度應(yīng)該恒定，并用照度計(jì)進(jìn)行監(jiān)測，對于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝。三、長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)（long-termtesting）是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度252℃，相對濕度6010％的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。6個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個(gè)月），則應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以確定藥品的有效期，統(tǒng)計(jì)分析方法見本節(jié)第五項(xiàng)。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度62℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制定在低溫貯條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用室溫之類的名詞。對原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)時(shí)所用包裝可用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目見表12-3。表12-3原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目表
2017公共基礎(chǔ)知識道德:道德規(guī)范具有相對穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
社會意識形態(tài)都具有相對穩(wěn)定性，而道德規(guī)范比政治規(guī)范、法律規(guī)范等其他意識形態(tài)變化速度更慢，表現(xiàn)出更大的穩(wěn)定性。經(jīng)濟(jì)關(guān)系和政治制度的變革，固然使舊的道德失去了存在的客觀依據(jù)，但由于舊道德已在漫長歲月里，變成了人們的傳統(tǒng)習(xí)慣和習(xí)俗，而且這種傳統(tǒng)習(xí)慣和習(xí)俗往往又與人們的內(nèi)心信念、情感、民族的社會心理結(jié)合在一起，因而具有更大的穩(wěn)定性。某種道德規(guī)范一經(jīng)形成便會長期存在，它比政治、法律規(guī)范的作用時(shí)間更長，范圍更廣。
2019解放軍文職招聘考試藥學(xué)考試資料歸納：制劑中藥物的穩(wěn)定性-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
2019解放軍文職招聘考試藥學(xué)考試資料歸納：制劑中藥物的穩(wěn)定性發(fā)布時(shí)間：2019-02-1920:50:57一、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑主要有兩種形式：水解和氧化1.水解水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類(包括內(nèi)酯)、酰胺類(包括內(nèi)酰胺)等。2.氧化如酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化3.其他反應(yīng)(1)異構(gòu)化異構(gòu)化分為光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)兩種，通常藥物的異構(gòu)化使生理活性降低甚至沒有活性。①光學(xué)異構(gòu)化：光學(xué)異構(gòu)化可分為外消旋化作用和差向異構(gòu)作用。②幾何異構(gòu)化：有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2，6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。(2)聚合兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合在一起形成復(fù)雜分子的過程。已經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過程可繼續(xù)下去形成高聚物，此類聚合物能誘發(fā)過敏反應(yīng)。(3)脫羧一些含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條件下，失去羧基放出CO2的反應(yīng)。如普魯卡因的水解產(chǎn)物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。(4)脫水糖類，如葡萄糖和乳糖可發(fā)生脫水反應(yīng)生成5-羥甲基糖醛。二、影響制劑中藥物降解的因素及增加穩(wěn)定性的方法1.處方因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法在液體藥物制劑中，溶液的pH、緩沖劑(廣義酸堿催化)、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、賦形劑與附加劑等都可能影響主藥的穩(wěn)定性。(1)pH值的影響。許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH-的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。pH值很低時(shí)，主要是酸催化，pH值較高時(shí)，主要是堿催化。(2)廣義酸堿催化的影響。按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)稱為廣義堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解，這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應(yīng)的酸均為廣義酸堿，對某些藥物的水解有催化作用。(3)溶劑的影響。對于水解的藥物，采用非水溶劑能否使其穩(wěn)定，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。式中，k為反應(yīng)速度常數(shù);ε為溶劑介電常數(shù);k為ε趨向時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù);ZA、ZB為溶液中離子或藥物所帶電荷。(4)離子強(qiáng)度的影響。對于水解的藥物，離子強(qiáng)度對降解速度是否影響，可根據(jù)下式中離子或藥物所帶的電荷是否相同來決定。式中，k為降解反應(yīng)速度常數(shù)，k0為溶液無限稀釋(=0)時(shí)的速度常數(shù)，為離子強(qiáng)度，ZAZB是溶液中藥物和離子所帶的電荷。(5)表面活性劑的影響。一些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩(wěn)定性提高，但應(yīng)注意，有時(shí)表面活性劑也會加快藥物的降解，如吐溫80可使維生素D穩(wěn)定下降。(6)處方中輔料的影響。如用聚乙二醇做基質(zhì)會促進(jìn)氫化可的松軟膏中藥物的降解。2.環(huán)境因素對藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法(1)溫度的影響。一般說來，溫度升高，反應(yīng)速度加快。Arrhenius提出了如下方程：k=Ae-E/RT式中，k是反應(yīng)速度常數(shù)，A為頻率因子，E為活化能，R是氣體常數(shù)，T是絕對溫度。Arrhenius公式定量地描述溫度與反應(yīng)速度之間的指數(shù)關(guān)系，是藥物制劑穩(wěn)定性考前指導(dǎo)的主要理論依據(jù)。(2)光線的影響。如濃度為2%的強(qiáng)效速效降壓藥硝普鈉可耐受115℃熱壓滅菌，但對光極為敏感，可采取避光措施增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性。(3)空氣(氧)的影響。一般在溶液中和容器空間內(nèi)通入惰性氣體(如二氧化碳或氮?dú)?，以置換排除其中的氧，也可采取真空包裝。另一重要抗氧化措施是加入抗氧劑，焦亞硫酸鈉(或亞硫酸氫鈉)常用于弱酸性藥液，亞硫酸鈉適用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥液中。(4)金屬離子的影響。要避免金屬離子的影響，應(yīng)使用純度較高的原輔料，操作過程不要使用金屬器具，同時(shí)還可加入金屬螯合劑如依地酸二鈉(常用量為0.005%~0.05%)或枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。(5)濕度和水分的影響。(6)包裝材料的影響。A.溶劑B.離子強(qiáng)度C.PH值D.溫度E.水份
2020年軍隊(duì)文職招聘考試藥學(xué)知識：固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及影響因素-解放軍文職人員招聘-軍隊(duì)文職考試-紅師教育
2020年軍隊(duì)文職招聘考試藥學(xué)知識：固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及影響因素發(fā)布時(shí)間：2019-06-2121:07:21固體藥物制劑穩(wěn)定性的特點(diǎn)及影響因素一、固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)藥物的固體制劑一般會較水溶液穩(wěn)定，但藥物在固體狀態(tài)時(shí)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，反應(yīng)機(jī)制一般比溶液狀態(tài)復(fù)雜，影響反應(yīng)速度的因素也比較多。固體藥物制劑一般具有以下特點(diǎn)：①一般屬于多相反應(yīng)(氣、液、固)，在不同相間發(fā)生不同類別的反應(yīng)。②降解速度慢，要求分析方法精確。③降解反應(yīng)一般始于固體表面，造成表里變化不均一。④固體制劑的均勻性較液體差。⑤藥物的固體劑型的降解過程中常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象。二、固體制劑穩(wěn)定性的影響因素1.固體制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系：(1)同一藥物有不同的晶型，不同晶型其溶解度、光學(xué)性質(zhì)、密度等多種理化性質(zhì)不同;(2)制劑的制備過程如粉碎、加熱、熔融等會帶來晶型的改變。2.固體藥物制劑的吸濕：(1)微量的水分均可加速藥物的降解;(2)藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結(jié)、潮解、晶型轉(zhuǎn)化等;(3)應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固體制劑的CRH以下，包裝應(yīng)注意防濕。3.固體制劑間的相互作用
